Сучасні підходи до лікування хворих на бронхіальну астму
ґрунтуються на результатах фундаментальних та клінічних досліджень та переслідують основну мету – максимальна персоналізація терапії, що базується на вивченні фенотипу/ендотипу захворювання. Ендотип захворювання визначається переважанням тих молекул та клітин, що відіграють провідну патогенетичну роль у розвитку бронхіальної обструкції у пацієнта.
Терапевтичними мішенями при лікуванні хворих на бронхіальну астму є біомолекули IgE, IL-5,IL13,IL17, IL-4,TNF-α,а також мембранні рецептори CD4+лімфоцитів тощо. Наукові дослідження в галузі створення нового покоління антиастматичних лікарських засобів спрямовані на розробку біологічних агентів, що потенційно могли б впливати на алергічні запальні механізми і процес ремоделювання дихальних шляхів. Такими засобами стали моноклональні антитіла – новий клас препаратів, здатний вибірково з’єднуватися з певними біологічно активними молекулами, модифікувати їх активність та викликати зміни у каскаді контрольованих ними процесів.
Одним з перших моноклональних антитіл, що був впроваджений в клінічну практику в 90-их роках минулого століття став омалізумаб, розроблений в науково-дослідних лабораторіях компанії «Novartis». Ключовим механізмом дії препарату є його здатність зв’язувати молекули вільного циркулюючого IgE. Внаслідок цього значно знижується здатність ефекторних клітин до дегрануляціїі та наступного вивільнення медіаторів алергічного запалення. Моноклональні антитіла до IgE не здатні взаємодіяти з IgE, зв’язаними з рецепторами на поверхні клітин, що свідчить про їх неспроможність викликати анафілактичну реакцію.
Асоційований з еозинофілією фенотип пацієнтів з тяжкою частково контрольованою або неконтрольованою бронхіальною астмою складає біля 40–60% зазначеної популяції хворих. Збільшення кількості еозинофілів в дихальних шляхах і периферійній крові корелює з тяжкістю астми. IL-5 відповідальний за мобілізацію, визрівання, активацію і виживання еозинофілів, тому він визнаний другою важливою біологічною мішенню в лікуванні хворих на бронхіальну астму.
Меполізумаб здатний блокувати рецептор альфа ланцюга IL-5 на поверхні еозинофілів. В ряді експериментальних досліджень на тваринах продемонстроване значне зниження кількості еозинофілів на слизовій оболонці дихальних шляхів після введення препарату. В подальшому річне спостереження за хворими на тяжку астму з підвищеним рівнем еозинофілів показало, що терапія меполізумабом дозволяє суттєво зменшити кількість загострень захворювання та значно покращити показники якості життя хворих.
Бенралізумаб – це наближений до людського рекомбінантного імуноглобуліну ізотипу IgG1k —моноклональне антитіло. Мішенню для нього є еозинофіли. Бенралізумаб здатен зв’язуватися зі значною специфічністю з α-частиною IL5-R на еозинофілах і базофілах та індукувати їх фагоцитоз. В клінічних дослідженнях бенралізумаб продемонстрував зниження кількості загострень, покращення функції легень і симптомів у пацієнтів з еозинофілією.
IL-13 при бронхіальній астмі відповідальний за потовщення гладкої мускулатури бронхів, впливає на гіперреактивність дихальних шляхів, хронічне тагостре запалення, надлишкову продукцію слизу, руйнування структури легень. Тралокінумаб — препарат людських антитіл проти IL-13. В клінічних дослідженнях препарат показав ефективність у вигляді зниження кількості загострень, покращення функції легень і симптомів у пацієнтів з високими сироватковими рівнями періостину (біомаркер ремоделювання бронхів) і DPP-41 (білкова складова каскаду деградації алергогенних молекул – казеїну, глютену тощо).
Даклізумаб – моноклональне гуманізоване антитіло, здатне блокувати біологічну активність IL-2. В подвійному сліпому рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні показаний його позитивний вплив на клінічні прояви хвороби: зменшувались денні симптоми бронхіальної астми, значно знижувалась потреба у використанні інгаляційних бета-агоністів.
Пасколізумаб заснований на моноклональних гуманізованих антитілах проти інтерлейкіна-4. IL-4 відіграє важливу патогенетичну роль на ранніх стадіях бронхіальної астми. Саме з цим інтерлейкіном пов’язують процес проліферації Т-лімфоцитів, стимуляцію продукції імуноглобуліну Е і хемотаксис еозинофілів.
Лумиліксимаб — це моноклональні гуманізовані антитіла, отримані за допомогою біотехнологічних методів шляхом з’єднання антитіл мавпи та людини (anti-CD23 Mab). CD23 відіграють біологічну роль в регуляції синтезу IgE і запальних реакцій за участю даного імуноглобуліну.
Келіксимаб є химерними моноклональними гуманізованими антитілами, біологічна активність яких спрямована на CD4+ лімфоцити.
Ключова роль у прозапальних реакціях належить фактору некрозу пухлин альфа (TNF-α). Продемонстрована ефективність інгібіторів TNF-α в лікуванні тяжких форм бронхіальної астми при нейтрофильному характері запальної реакції слизової дихальних шляхів. Найбільший досвід накопичений щодо застосування інфліксимабу. Застосування препарату у хворим зі стероїдозалежною бронхіальною астмою призвело до суттєвого позитивного впливу на вентиляційну функцію легень, вдалось зменшити підтримувальну дозу глюкокортикостероїдів та добову потребу в прийомі бета-агоністів.
Очевидно, що майбутнє в лікуванні хворих на бронхіальну астму – за терапією з використанням новітніх біологічних препаратів, детальним вивченням всіх каскадів імунологічного запалення та молекулярних основ ремоделювання бронхів з наступним створенням і пошуком засобів впливу на дані ланки патогенезу захворювання.
Матеріал підготували: доценти Наталя Малкович та Оксана Микитюк
