Інсулін є ключовим регулятором вуглеводного, ліпідного та білкового обміну. Його біологічна дія реалізується через специфічний мембранний рецептор інсуліну (INSR), який належить до родини рецепторних тирозинкіназ.
Рецептор інсуліну це дисульфід-зв’язаний гетеротетрамерний комплекс (α₂β₂). Його α-субодиниці забезпечують зв’язування гормону, а β-субодиниці містять внутрішньоклітинний тирозинкіназний домен, відповідальний за передавання сигналу. Особливістю рецептора є те, що він існує у вигляді попередньо сформованого комплексу, тому активація інсуліном відбувається внаслідок зміни його просторової конфігурації, а не утворення нового димера.
Механізм дії інсуліну полягає у зв’язуванні гормону з позаклітинною частиною рецептора, що спричиняє конформаційні зміни та активує тирозинкіназну функцію β-субодиниць. Унаслідок автофосфорилювання рецептора залучаються білки IRS, які запускають два основні внутрішньоклітинні сигнальні шляхи: PI3K–AKT що забезпечує метаболічні ефекти інсуліну транслокацію GLUT4 до плазматичної мембрани, поглинання глюкози м’язовими та жировими клітинами, синтез глікогену, пригнічення печінкового глюконеогенезу та регуляцію ліпідного обміну та Ras–Raf–MEK–MAPK що бере участь у регуляції експресії генів, клітинного росту, проліферації та диференціювання.
Завдяки досягненням сучасної кріоелектронної мікроскопії встановлено, що рецептор є динамічною молекулярною системою, здатною переходити між різними конформаційними станами. Зокрема, описані Λ-, Γ- та Т-подібні конфігурації, які відображають особливості його просторової організації в різних функціональних станах. Ідентифіковано декілька ділянок зв’язування інсуліну (Site 1 і Site 2), взаємодія між якими забезпечує алостеричну регуляцію рецептора. Особливий інтерес становлять пошук алостеричних регуляторів рецептора, вивчення його ізоформ IR-A та IR-B, а також розроблення молекулярних підходів до вибіркового відновлення метаболічної сигналізації. Це означає, що зв’язування гормону в одній ділянці може змінювати структурні властивості та доступність інших ділянок. Дослідження взаємодії рецептора з інсуліном та інсуліноподібними факторами росту IGF-I і IGF-II демонструють, що різні ліганди можуть стабілізувати неоднакові конформаційні стани, впливаючи на специфічність рецепторної сигналізації.
Інсулінорезистентність характеризується зниженням чутливості клітин до дії інсуліну та порушенням передавання внутрішньоклітинного сигналу. Її розвиток пов’язаний із комплексом рецепторних і пострецепторних порушень. Основними механізмами є порушення фосфорилювання рецептора та IRS-білків, зниження тирозинового фосфорилювання і надмірне серин/треонінове фосфорилювання IRS, що послаблює передачу сигналу до PI3K-AKT. Хронічне запалення – прозапальні цитокіни, зокрема TNF-α, активують кіназні механізми, які пригнічують інсулінову сигналізацію. Ліпотоксичність – накопичення діацилгліцеролів і церамідів порушує функціонування внутрішньоклітинних сигнальних білків. Селективна печінкова інсулінорезистентність – знижується здатність інсуліну пригнічувати глюконеогенез, тоді як ліпогенна відповідь може частково зберігатися. Порушення інсулінового сигналінгу призводить до зниження поглинання глюкози м’язовою та жировою тканиною, зменшення синтезу глікогену, недостатнього пригнічення глюконеогенезу в печінці, порушення ліпідного обміну та накопичення ліпідів, розвитку компенсаторної гіперінсулінемії, поступового виснаження функціональних можливостей β-клітин підшлункової залози.
Інформацію підготувала доцент кафедри біоорганічної і біологічної хімії
та клінічної біохімії Мар’яна ДІКАЛ
