Моногенний діабет виникає внаслідок мутації (або мутацій) в одному гені (мутації можуть успадковуватися як домінантні чи рецесивні або виникати de novo).
У дітей моногенний цукровий діабет у більшості випадків пов’язаний із мутацією генів-регуляторів інсулінової секреції; набагато рідше причиною можуть стати мутації генів-рецепторів інсуліну.
Діагностика моногенного цукрового діабету представляє певні труднощі, так як передбачає знання клінічних особливостей окремих варіантів і вимагає молекулярно-генетичного підтвердження. Є спостереження, що більшості пацієнтів із моногенними формами цукрового діабету в дебюті помилково діагностується цукровий діабет 1 або 2 типу, що може негативно впливати на вибір стартової терапії, прогнозування ступеня ризику і проведення превентивного моніторингу серед інших членів сім’ї. З тих же причин складно судити про справжню поширеності даної патології в дитячій популяції.
Моногенний діабет слід запідозрити при наявності наступних характеристик, які не є абсолютними і повинні розглядатися в сукупності з відсутністю типових для цукрового діабету 1 та 2 симптомів:
– автосомно-домінантний тип успадкування цукрового діабету;
– поєднання з уродженою нейросенсорною глухотою, атрофією зорового нерва, характерними синдромального проявами;
– інсулінорезистентність, низька потреба в інсуліні з можливістю припинення інсулінотерапії в фазі часткової ремісії;
– відсутність автоантитіл;
– варіанти маніфесту в неонатальному періоді або в пубертаті.
Розглядають форми моногенного цукрового діабету, які розвиваються у неонатальному періоді (неонатальний цукровий діабет) та в пубертатному періоді (MODY діабет у якого є сім підтипів).
Неонатальний цукровий діабет
Існує достатньо свідчень того, що цукровий діабет, діагностований впродовж перших 6 місяців життя, не є цукровиим діабетом 1 типу, оскільки антитіл дуже мало і генотип HLA фактично є захисним для 1 типу серед таких пацієнтів.
Поділяється на 2 підгрупи: транзиторний неонатальний цукровий діабет, який проходить у середньому через 12 тижнів (медіанне значення) і не вимагає надалі лікування, хоча в 50% випадках відзначаються рецедиви; перманентний неонатальний цукровий діабет (ПНСД), що вимагає постійного лікування з моменту постановки діагнозу. Для більшості пацієнтів із двома типами неонатального цукрового діабету зараз може бути визначена молекулярна етіологія.
Найбільш поширеною відомою причиною неонатального цукрового діабету є аномалія імпринтингу генів ZAC і HYMAI на хромосомі 6q.
Із симптомів є гіперглікемія крові в перші три місяці життя, що вимагає інсулінотерапії, супутні симптоми мінімальні, в 23% – макроглосія.
У пацієнтів з транзиторним неонатальним діабетом постійна форма цукрового діабету може розвинутися з віком у 50%.
Найбільш поширеною відомою причиною перманентного цукрового діабету є мутації в кодуванні гена KCNJ11 у підгрупі каналу бета клітини K+ AТФази. Цей тип неонатального цукрового діабету відноситься до уроджених порушень процесу секреції інсуліну, хоча раніше цей розлад вважали просто дуже раннім проявом діабету І типу.
Дефіцит інсуліну (гормону із анаболічною дією) призводить до внутрішньоутробної затримки росту плоду, внаслідок чого дитина народжується з дуже малою вагою, яка не характерна для їхнього гестаційного віку. Перманентний діабет зазвичай діагностується в перші 3 місяці життя внаслідок через повільне збільшення ваги дитини (яке спостерігається завжди), поліурію або діабетичний кетоацидоз. Дуже рідко бувають випадки, коли хвороба проявляється через півроку життя дитини. Варто зазначити, що лікування цього типу діабету здійснюється, з допомогою препаратів сульфаніл сечовини, без застосування екзогенного інсуліну.
Ці форми діабету трапляються дуже рідко, частота виникнення захворювання – 1 особа на 100000-200000 новонароджених, і 1 випадок на 1000 з усіх хворих діабетом І типу. У більшості клінік світу, де проводять лікування діабету здійснюють перевірку на наявність мутацій KCNJ11 у всіх осіб, у яких до шестимісячного віку діагностували цукровий діабет. І деякі з цих хворих вже сьогодні можуть перестати здійснювати ін’єкції інсуліну та почати лікування шляхом вживання таблеток препаратів похідних сульфаніл сечовини.
Пубертатні форми моногенного цукрового діабету (MODY)
Найбільш розповсюдженою формою MODY діабету є MODY3 діабет.
Причиною розвитку MODY3 є мутації гена HNF-1 альфа.
Характеризується дебютом у молодому віці, обтяженим по цукровому діабету сімейним анамнезом. У спадковується за автосомно-домінантним типом.
Клінічно характеризується «м’яким» початком без схильності до кетоацидозу, відсутністю ожиріння, наявністю нормоглікемії натще з високим (>5 ммоль/л) приростом глікемії у відповідь на вуглеводне навантаження в стандартному оральному глюкозотолерантному тесті, зниженим нирковим порогом до глюкози.
Тактично пацієнти з даним типом цукрового діабету в дебюті можуть отримувати тільки немедикаментозну терапію, але надалі потребують приєднання фармакотерапії. Має місце висока чутливість до препаратів сульфонілсечовини, які на початку лікування призначаються в дозі, що становить 1/4 від середньої терапевтичної. Діла такі діти потребують інсулінотерапії невеликими дозами.
MODY 2. Розвивається внаслідок мутації гена глюкокінази, складний для діагностики через бідність проявів. Успадковується за автосомно-домінантним типом.
Клінічні симптоми, як правило, відсутні. Характерними є тривала «м’яка» глікемія натще (5-8,5 ммоль/л), на верхій межі норми знаходиться рівень глікозильованого гемоглобіну, невисокий приріст глікемії (<3,5 ммоль/л) через 2 години після навантаження глюкозою, трапляються випадки гіперглікемії натщесерце або нетяжкого цукрового діабету серед родичів.
Встановлено низький ризик судинних ускладнень. Відповідь на фармакотерапію (оральні цукрознижувальні препарати, інсулін) низький, у більшості випадків у дитячому віці пацієнти не потребують медикаментозної терапії
Описано невелику кількість сімей, в яких спостерігалося автосомно-домінантне успадкування мутацій генів IPF1 (MODY 4), NeuroD1 (MODY 6), CEL (MODY 7), які клінічно проявлялися інсулінорезистентністю. Однак ці варіанти настільки рідкісні і незвичайні, що при диференційній діагностиці цукрового діабету в дітей у звичайній клінічній практиці спеціальний пошук цих мутацій не рекомендується.
MODY 1. Цукровий діабет внаслідок мутації гена HNF-4 альфа за клінічними характеристиками подібний до MODY 3 без порушення ниркового порога. Може бути діагностований, коли мають місце клінічні прояви MODY 3, при генетичному дослідженні не підтверджується мутація гена HNF-1 альфа.
Інформацію підготувала доцент кафедри педіатрії та медичної генетики Ризничук М.О.
