Особливості адреногенітального синдрому в дітей різного віку

Адреногенітальний синдром

(уроджена дисфункція кори надниркових залоз, уроджена гіперплазія кори надниркових залоз) – група захворювань з автосомно-рецесивним типом успадкування, в основі яких лежить дефект одного з ферментів або транспортних білків, які беруть участь у біосинтезі кортизолу в корі надниркових залоз. Зниження біосинтезу кортизолу, відповідно до класичного принципу зворотного зв’язку, призводить до підвищення секреції АКТГ і, як наслідок, розвитку гіперплазії кори надниркових залоз (НЗ) і накопичення метаболітів, що передують дефектному етапу стероїдогенезу.

Найпоширенішою формою АГС (90–95 %) є 21-гідроксилазна недостатність. Недостатня активність кожного із ферментів стероїдогенезу в корі НЗ призводить до унікального комплексу гормональних порушень, що зумовлює значну різноманітність клінічних проявів захворювання.

Адреногенітальний синдром є найчастішою патологією кори НЗ в дитячому віці. Однак, в сьогоденні частіше діагностуються і пізні (некласичні) форми у підлітків і у дорослих. За даними неонатального скринінгу, адреногенітальний синдром внаслідок дефекту 21-гідроксилази у світі становить 1 випадок на 14500 живонароджених немовлят. Частота клінічно виражених форм серед осіб європеоїдної раси становить 1:11900 чоловік, а частота гетерозигот – 1:55. Пізні форми адреногенітального синдрому (внаслідок дефекту 21-гідроксилази) трапляються частіше і в загальній популяції досягають приблизно 0,1-0,2 %. Частота виникнення інших форм адреногенітального синдрому значно нижча (приблизно, в 10 разів) і трапляється в 1 з 100000 новонароджених. В Україні поширеність клінічно виражених класичних форм сягає 1:10000 населення, як і в інших Європейських країнах.

Зважаючи на клінічні особливості і тяжкі ускладнення хвороби, такі, як порушення фізичного і статевого розвитку, безпліддя та, особливо, гостру недостатність надниркових залоз, яка часто призводить до смерті хворого, переважно дітей і вагітних, зрозуміло, що тільки рання правильна діагностика і адекватне лікування глюко- і мінералокортикоїдами дає можливість попередити розвиток ускладнень адреногенітального синдрому, перш за все гострої недостатності кори НЗ, та покращити якість життя хворих і ліквідувати загрозу їх смерті. Пізня діагностика, несвоєчасна і некоректна терапія призводять до тяжких наслідків: загибелі дитини від сільутратних кризів, помилок у виборі статі при вираженій вірилізації зовнішніх геніталій у дівчинки, порушень росту і статевого розвитку, безпліддя.

Уникнути діагностичних помилок дозволяє проведення неонатального скринінгу на виявлення дефіциту 21-гідроксилази. В основі скринінгу лежить визначення рівня 17α–гідроксипрогестерону (17α–ОН-П) в сухих плямах крові на фільтрувальному папері. Цей метод був запропонований Pang з співавт. в 1977 році. До 1991 року програму неонатального скринінгу впровадили 29 країн світу. Проведення цієї програми дозволило виявити реальну частоту дефіциту 21-гідроксилази та його форм в різних популяціях.

Скринінг є єдино можливим методом доклінічної діагностики вірильної форми захворювання у хлопчиків.

Причини захворювання

В основi ферментативних порушень лежать дефекти генiв, якi кодують той чи iнший фермент бiосинтезу стероїдiв та призводить до зниження вмісту в крові кортизолу і альдостерону.

Синтез статевих гормонів при цьому в корі надниркових залоз не порушується. Низький рівень кортизолу в крові за принципом зворотного зв’язку стимулює гіпоталамо-гіпофізарну систему і стимулює підвищення секреції АКТГ. У свою чергу високий рівень АКТГ спричиняє гіперплазію кори надниркових залоз саме тієї зони, в якій не порушено синтез гормонів – переважно андрогенів. Одночасно з андрогенами утворюються проміжні продукти синтезу кортизолу у великій кількості.

Маса надниркових залоз у дітей до пубертатного періоду в 5-10 разів вища за норму і сягає 60 гр. Виявляється гіперплазія сітчастої та клубочкової зон кори надниркових залоз, а пучкова залоза при цьому гіпопластична.

Може розвиватися аденома або вузол надниркової залози.

Залежно від терміну внутрішньоутробного розвитку плода, в якому починаються ферментні порушення і синтезується компенсаторно велика кількість андрогенів, виникають різні відхилення у розвитку зовнішніх статевих органів (ЗСО) у плодів із жіночим генотипом:

– до 8–12 тижня ЗСО формуються за чоловічим типом;

– з 12 до 20 тижня – формується урогенітальний синус;

– після 20–24 тижня – кліторомегалія різного ступеня.

Патологiя спостерiгається однаково часто у хлопчикiв i дiвчаток.

Залежно від ферментного дефекту і клінічних проявів адреногенітальний синдром поділяється на (таблиця 1):

Таблиця 1

Клінічні форми АГС, що розвиваються при дефектах ферментів синтезу стероїдів в НЗ

До 95% усіх випадків АГС це дефіцит 21-гідроксилази. Наднирки активно синтезують стероїди, які є попередниками кортизолу до ферментативного блоку — прогестерон і 17-гідроксипрогестерон (17ОНП), а також андрогени, біосинтез яких не залежить від 21-гідроксилази.

Ген CYP 21, що кодує фермент 21-гідроксилазу, локалізований на короткому плечі 6-й хромосоми. Описано більш як 50 мутацій цього гена, що призводять до синтезу фермента зі ступенем активності від 0 до 60%. Мінералокортикоїдна недостатність розвивається тільки при нульовій активності ферменту (60% усіх випадків). Так як в нормі секреція альдостерону в 1000 раз менше секреції кортизолу, то уже 1% активності ферменту в умовах гіперстимуляції надниркових залоз АКТГ і більшою мірою ренін-ангіотензиновою системою є достатньою для підтримання водно-сольового балансу.

Крім природженої форми гіперплазії кори надниркових залоз, трапляється і набута, що може з’явитися в осіб чоловічої і жіночої статі під час пубертатного періоду або у зрілому віці.

Клінічна картина захворювання (симптоми та синдроми)

Проста вірильна форма адреногенітального синдрому

Зумовлена частковою недостатністю 21-гідроксилази. При цій формі порушується тільки синтез глюкокортикоїдів, що частково компенсується гіперплазією наднирників і призводить до латентної надниркової недостатності. Гіперпродукція андрогенів, що починається ще внутрішньоутробно, призводить до андрогенізації вторинних статевих ознак плоду і народження дівчаток з ознаками помилкового жіночого гермафродитизму, а хлопчиків – зі збільшеним статевим членом. Має місце гіперпігментація зовнішніх статевих органів, шкірних складок, навколососкових ареол, анального отвору. Якщо діагноз після народження не виставлено, то надалі характерна поява ознак передчасного статевого дозрівання (в середньому у віці 2-4 років), яке супроводжується маскулінізацією, раннім статевим оволосінням, низьким голосом, acne vulgaris, прискоренням ростом. Внаслідок раннього закриття зон росту діти залишаються низькорослими. Ступінь вираженості зазначених симптомів може варіювати в досить широких межах.

Сільвтратна форма природженого адреногенітального синдрому

Сільвтратна форма природженого адреногенітального синдрому супроводжується вірилізацією зовнішніх статевих органів і порушенням водно-сольового обміну.

Псевдогермафродитизм у дівчаток і макрогенітосомія у хлопчиків, синдром втрати солі: гіпонатріемія, гіперкаліемія, дегідратація, гіпотензія, гіпоглікемія.

Це найтяжча форма, яка часто, при пізній постановці діагнозу, закінчується летально.

У маленьких дітей із сільвтратною формою з’являється занепокоєння, поганий апетит, дитина погано набирає вагу, блювота, симптоми дегідратації – за відсутності лікування діти гинуть від колапсу. Можливі летальні випадки внаслідок гіперкаліемії, що навіть не супроводжується дегідратацією.

Найбільш тяжкий перебіг адреногенітального синдрому спостерігається при порушенні активності 3b-оксидегідрогенази – порушення сольового обміну, порушення будови зовнішніх статевих органів (типова, але нетяжка вірилізація зовнішніх статевих органів у дівчаток і гіпоспадія у хлопчиків, спричинена порушенням синтезу тестостерона в яєчках). Надниркові кризи протікають дуже тяжко, летальні наслідки розвиваються навіть при введенні великих доз стероїдних гормонів та вчасній дегідратаційній терапії.

Гіпертонічний варіант адреногенітального синдрому

Клінічні прояви захворювання: вірилізація, виражена гіпертензія, порушення гомеостазу, ацидоз. У деяких хворих спостерігається зниження рівня цукру в крові.

У дітей обох статей до 1,5–2 років з’являється: статеве оволосіння, асnе vulgaris, зміна тембру голоса, гіпертрофія м’язів, прискорення темпів фізичного розвитку (за чоловічим типом) і біологічного віку.

Підвищення артеріального тиску відмічається в ранньому віці, але через труднощі вимірювання АТ у маленьких дітей АГ виявляється лише на 3-4 році життя, що може призводити до тяжких наслідків – геморагічних інсультів у дітей з їх інвалідизацією або навіть передчасною смертю.

Пубертатні форми адреногенітального синдрому

Зумовлені неповним дефектом ферментативної системи (дефіцит С-21-гідроксилази), захворювання виявляється лише в період статевого дозрівання. У пубертатному періоді виявляється дефіцит гормональних резервів кортизолу в організмі. Клінічні прояви гіпокортицизму при даному варіанті відсутні. До статевого дозрівання організм розвивається нормально – ззовні хворі мають достатньо виражені жіночі ознаки. Але при антропометричних дослідженнях є ознаки маскулінізації скелета – деяке збільшення ширини плечей. Зовнішні статеві органи звичайно змінені мало – є тільки невелика гіпертрофія клітора. Менструації можуть з’являтися своєчасно. Уповільнений розвиток молочних залоз.

З початком статевого дозрівання виявляються основні ознаки захворювання, спричинені гіперпродукцією андрогенів: гіпоменструальний синдром, менструації часто мають ановуляторний характер, можлива вторинна аменорея. Характерне первинне безпліддя. У більшості хворих з перших же менструацій спостерігаються затримки від 1 до 4 місяців, менструальний цикл ановуляторний. У багатьох хворих розвивається вторинний склерокистоз яєчників, що супроводжується більш вираженим гірсутизмом і первинним безпліддям.

У міру пригнічення функції власних гонад спостерігається синдром дефемінізації: припиняється подальший розвиток молочних залоз, з’являються симптоми маскулінізації (оволосіння обличчя, стегон, навколо сосків, по білій лінії живота). На відміну від хворих з простою вірильною формою адреногенітального синдрому, гірсутизм виражений помірно, тембр голосу залишається нормальним. Характерна поява сальності шкіри, висипів, вугрів на обличчі та грудях. Часто приєднується ожиріння.

Адреногенітальний синдром у дорослих

Перші прояви після завершення періоду статевого дозріванн – гірсутизм, гіпоолігоменорея, вторинне безпліддя, будова статевих органів і розвиток молочних залоз нормальна. Проте менструальний цикл із маніфестацією захворювання порушується – стає ановуляторним, являється єдиною ознакою вірилізації. Спостерігається ріст волосся на обличчі, навколо сосків, на кінцівках. Характерною особливістю адреногенітального синдрому у дорослих є прихована кортикальна недостатність – загальна слабкість, головний і м’язовий біль, зниження працездатності, спостерігається схильність до гіпотензії у поєднанні з ознаками вегето-судинної дистонії.

Отже, для усіх форм УДКНЗ характерне:

• Значне зниження синтезу глюкокортикоїдів (кортизолу, кортикостерону)
• Підвищення секреції АКТГ
• Гіперплазія коркового шару НЗ (при класичних формах)
• Інтактність ренін-ангіотензин-альдостеронової системи,
• Часто – гіперпродукція андрогенів

Лікування захворювання

Консервативне лікування

Призначення глюкокортикоїдів знижує продукцію АКТГ гіпофізом і пригнічує секрецію андрогенів наднирниками, що супроводжується регресією симптомів вірилізації: формуються вторинні жіночі статеві ознаки, з’являються менструації, розвиваються молочні залози та інші ознаки жіночого фенотипу.

Статевий розвиток хлопчиків також визначається часом початку лікування. Якщо прийом глюкокортикоїдів почато з 3-4-х років, статевий розвиток відповідає віковим нормам. Початок терапії в пубертатному періоді призведе до збільшення розмірів яєчок і статевого члена тільки через декілька років від початку систематичної терапії.

При сільвтратній формі адреногенітального синдрому окрім глюкокортикоїдів необхідне використання і мінералокортикоїдів. Із збільшенням віку пацієнта можлива компенсація тільки за допомогою преднізолону і збагаченої натрієм дієти. При виникненні надниркового кризу доза препаратів і сольових розчинів збільшується.

При уродженому адреногенітальному синдромі доцільна зміна статі відповідно до біологічної у будь-якому віці – гормональна терапія супроводжується вираженою фемінізацією хворих із жіночим генотипом. Вживання андрогенів, припинення прийому глюкокортикоїдів антифізіологічне.

Хірургічне лікування

Лікування уроджених форм адреногенітального синдрому може включати і виконання пластичних операцій з формування зовнішніх статевих органів – резекція клітора, розкриття урогенітального синуса, формування малих статевих губ. Хірургічна корекція, що фемінізує, проводиться не раніше, ніж через рік після початку лікування глюкокортикостероїдами. Під час операції дозу гормонів збільшують.

Встановлення наявності пухлини в наднирковій залозі з клінічними ознаками кортикоестроми служить абсолютним показанням до хірургічного лікування. Об’єм операції залежить від розмірів і характеру росту пухлини. Можна застосувати видалення пухлини або ж епінефректомію.

Прогноз визначається характером патологічного процесу.

Матеріал підготувала: підготувала асистент кафедри педіатрії та медичної генетики, к.мед.н. Ризничук М.О.